自2015年2月原國家食品藥品監督管理總局發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》以來，截至目前國內已有多個治療用生物制品按生物類似藥申報，并已有產品獲準上市。隨著國內生物類似藥研發的不斷深入，相關研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關技術問題也顯著增多。經過系統梳理，2019年7月31日，藥品審評中心網站發布《生物類似藥研發相關問題問與答》， 就比較集中和普遍的問題以及當前的考慮進行了總結。

自2015年2月原國家食品藥品監督管理總局發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》以來，截至目前國內已有多個治療用生物制品按生物類似藥申報，并已有產品獲準上市。隨著國內生物類似藥研發的不斷深入，相關研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關技術問題也顯著增多。經過系統梳理，現就比較集中和普遍的問題以及我們當前的考慮總結如下：

問題一、生物類似藥的適用范圍？
答：適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。建議使用與參照藥類似的宿主細胞和表達體系，因為不同的細胞類型會影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。
如果使用不同于參照藥的表達體系，需進行充分的藥學比對研究證明所表達的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當的高級結構和翻譯后修飾以及生物學活性；如果生物類似藥候選藥與參照藥進行藥學比較后，發現二者之間翻譯后修飾程度和類型上有差異，還須對安全性和有效性潛在的影響進行論證。如果候選藥采用新的表達系統，通常會增加糖基化模式的差異和新的工藝相關雜質，還應考慮對臨床免疫原性的影響問題。

問題二、生物類似藥的整體研發策略？
答：類似藥研發的總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質量可控。應采用逐步遞進的順序，分階段開展藥學、非臨床、臨床比對試驗。
完成前期藥學和非臨床比對研究后，建議申辦方與中心開展pre-IND溝通交流，明確后續的研究內容和研究設計。建議臨床研究階段應先進行PK比對研究，在完成PK研究后建議與中心進行溝通交流，經初步評估具有PK等效性后，再開展頭對頭的療效和安全性比對研究。

問題三、參照藥的選擇和來源？
答：參照藥應選擇在國內上市銷售的原研藥，研發過程中各階段所使用的參照藥，應盡可能使用相同產地來源的產品。
對不能通過商業途徑在國內獲得的，可以考慮其他合適的途徑，但應增加不同來源參照藥的橋接比對研究或提供不同來源參照藥之間可比的證據，同時關注原液的來源。
申請人應盡可能選擇已在我國獲批進口注冊或臨床試驗的原研藥作為生物類似藥臨床試驗用參照藥。為保護受試者安全，對申請人擬選擇與在我國獲批進口注冊或臨床試驗產地不一致的同一企業的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗開始前，應提供不同產地原研藥之間可比的證據或按照我國藥品監管部門關于生物類似藥研究與評價的相關技術指導原則要求，開展不同產地原研藥品的比對研究并證明二者可比后，以補充申請方式提交國家藥監局藥品審評中心。待國家藥監局藥品審評中心審評認可后，申請人方可將未獲批產地的原研藥用于臨床試驗。申請人在研發的各個階段開展相似性比較研究所選擇的參照藥應為同一產地產品。

問題四、免疫原性比對試驗的一般考慮？
答：建議申辦方在所有臨床研究（包括人體PK或PD研究）中收集全部受試者免疫原性的數據。
根據不同產品的免疫原性特征設定合理的取樣時間點和隨訪期限，需考慮療程的持續時間、制劑藥代動力學特征以及體液免疫反應的發生時間等因素。建議結合具體品種與CDE進行討論。
生物類似藥和參照藥間任何的免疫應答差異都應引起重視，并結合具體情況分析導致差異的原因、對有效性及安全性的影響等。

問題五、如何確定生物類似藥臨床比對研究的等效性界值？
答：生物類似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點指標的效應量。等效性界值一般基于原研產品療效的置信區間進行估算，并結合臨床意義進行確定。原研產品的療效通常依據于原研產品與標準治療（或安慰劑）隨機對照優效性研究的Meta分析結果。納入Meta分析文獻的選擇、分析結果的利用等需要綜合考慮目標適應癥國內外臨床實踐、種族差異、樣本量可行性等因素。

問題六、生物類似藥適應癥的外推需考慮那些方面？
答：參照藥已在國內獲批多個適應癥的，如果候選藥通過比對研究證實了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥的其他適應癥。適應癥外推需根據品種特點和相似性研究數據的充分性個案化考慮。
外推的適應癥，應當是臨床相關的病理機制和/或有關受體相同，且作用機理以及靶點相同的；臨床比對試驗中，選擇了合適的適應癥，并對外推適應癥的安全性和免疫原性進行了充分的評估。
申請人須提供充分的科學證據以支持適應癥外推的申請。

問題七、與參照藥進口說明書相比，生物類似藥說明書撰寫的注意事項？
答：生物類似藥說明書的撰寫應當以不影響臨床使用和有利于上市后安全性監測為基本考慮。
目前，建議在說明書首頁頁眉添加，例如：“類似藥商品名（XYZ單抗）是參照藥商品名（XYZ單抗）的生物類似藥”；首頁頁腳添加生物類似藥的定義：“生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批準的數據已證明該生物制品與國家藥品監督管理局批準的參照藥高度相似，并且沒有臨床意義上的差異。本品說明書與原研產品說明書保持一致?！?br style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: 14px; white-space: normal; background-color: rgb(255, 255, 255);"/>生物類似藥說明書中的臨床試驗數據應體現有效性和安全性，而不是體現相似性。生物類似藥說明書中名稱的使用需注意參照藥商品名、類似藥商品名與通用名的差別。在引用參照藥臨床研究數據時，建議使用參照藥的通用名而非商品名。

(摘自：藥品審評中心網站 2019-07-31)