為落實中國藥品監管科學行動計劃要求，探索前沿藥物細胞治療產品的生產監管標準和規范，食品藥品審核查驗中心組織起草了《GMP附錄-細胞治療產品》(征求意見稿)，針對細胞治療產品生產管理的特殊性，制定相關要求，用以規范細胞治療產品的生產和質量控制行為。于2019年11月28日至12月31日期間公開征求意見。

GMP附錄-細胞治療產品

（征求意見稿）

第一章 范圍

第一條 【范圍】本附錄所述的細胞治療產品是指人源的活細胞產品，包括由細胞系，以及來源于自體或異體的免疫細胞、干細胞和組織細胞等生產的產品。

不包括輸血用的血液成分、已有規定的造血干細胞移植，生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

第二條 【適用范圍】本附錄的規定適用于細胞治療產品從供體材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過程。

對于供體材料的采集和產品的使用，企業應當建立供體材料的采集和產品的使用要求并提供培訓。

第三條 【通用要求】細胞治療產品的生產和質量控制應當符合本附錄要求和國家相關規定。

第二章 原則

第四條 【特殊性】細胞治療產品具有以下特殊性，應當對其生產過程和中間產品的檢驗進行特殊控制：

(一) 【細胞來源和個體差異】用于細胞治療產品的供體材料具有固有的可變性，其質量受細胞的來源、類型、性質、功能、生物活性、包括可能攜帶傳染性疾病的病原體在內的供體個體差異等因素的影響；

(二) 【工藝特點】產品生產批量小，自體細胞治療產品需根據單個供體來劃分生產批次，生產過程中可能需根據供體材料的可變性，在注冊批準的范圍內對生產工藝進行必要的調整；

(三) 【產品特殊性】細胞治療產品通常對溫度敏感，應當在生產過程中監控產品溫度及相應工藝步驟的時限，并在規定時限內完成產品的生產、檢驗、放行和使用；

(四) 【防止污染和交叉污染】鑒于供體材料的可變性及可能含有傳染性疾病的病原體，且培養過程易導致污染，細胞治療產品的生產全過程應當尤其關注防止微生物污染；

(五) 【溯源】自體細胞治療產品如發生混淆，對使用者將產生嚴重后果，確保產品從供體到受者全過程正確標識且可追溯尤其重要。

第五條 【風險控制策略】根據細胞治療產品的特殊性，企業應當對產品及其從供體材料的接收直至成品儲存運輸的全過程進行風險評估，制定相應的風險控制策略，以保證產品的安全、有效和質量可控。

第六條 【生物安全】企業應當建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設施、設備，預防和控制產品生產過程中的生物安全風險，防止引入或傳播病原體。

第三章 人員

第七條 【生產人員】生產負責人應當具有相應的專業知識（如微生物學、細胞生物學、免疫學、生物化學等），至少具有三年從事生物制品或細胞治療產品生產或質量管理的實踐經驗。

第八條 【質量人員】質量負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識（如微生物學、細胞生物學、免疫學、生物化學等），至少具有五年生物制品或細胞治療產品生產、質量管理的實踐經驗，從事過生物制品或細胞治療產品質量保證、質量控制等相關工作。

第九條 【人員安全防護培訓】從事細胞治療產品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員）應當經過生物安全防護的培訓，尤其是經過預防經供體材料傳播疾病方面的知識培訓，以防止傳染性疾病的病原體在物料、產品和人員之間傳播以及對環境潛在的影響。

第十條 【人員活動限制】生產期間，未采用規定的去污染措施，從事質粒和病毒載體制備和細胞治療產品生產的人員不得穿越不同的生產區域。

第四章 廠房、設施與設備

第十一條 【廠房分區設計】細胞治療產品、病毒載體和質粒的生產應當分別在各自獨立的生產區域進行，并配備獨立的空調凈化系統。

第十二條 【陽性供體材料生產廠房要求】含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產操作應當在獨立的專用生產區域進行，并采用獨立的空調凈化系統，保持相對負壓。

第十三條 【密閉系統】宜采用密閉設備、管路進行細胞治療產品的生產操作；密閉設備、管路安置環境的潔凈度級別可適當降低。

第十四條 【隔離器】同一生產區域有多條相同的生產線，且采用隔離器的，每個隔離器應當單獨直接排風。

第十五條 【生產操作環境的潔凈度級別】細胞治療產品、病毒載體、質粒的生產操作環境的潔凈度級別，可參照表格中的示例進行選擇。

第十六條 【隔離貯存】含有傳染性疾病病原體的供體材料和細胞治療產品應有單獨的隔離區域予以貯存，與其它倉儲區分開，且采用獨立的儲存設備，相應的隔離區和儲存設備都應當有明顯標識。

第五章 物料

第十七條 【原料控制】細胞治療產品生產用生物材料，如工程菌、細胞株、病毒載體、動物來源的試劑和血清等，應當保證其來源合法、安全并符合質量標準，防止引入或傳播病原體。

第十八條 【供體材料接收風險評估及控制】應當根據微生物的生物安全等級和傳染性疾病的等級進行風險評估，建立供體材料接收的質量標準并定期回顧其適用性，采取相應的控制措施。

異體供體材料不得含有經細胞、組織或體液傳播疾病的病原體。

第十九條 【材料接收】企業對每批接收的供體材料，至少應當檢查以下各項內容：

(一) 來源于合法的醫療機構且經企業評估批準；

(二) 運輸過程中的溫度監控記錄完整，溫度和時限符合規定要求；

(三) 包裝完整無破損；

(四) 包裝標簽內容完整，至少含有能夠追溯到供體的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫療機構名稱等信息；如采用計算機化系統的，包裝標簽應當能追溯到上述信息；

(五) 供體材料采集記錄；

(六) 供體的臨床檢驗報告，至少應當有檢測傳染性疾病病原體的結果。

第二十條 【陽性供體材料】經檢測含有傳染性疾病病原體的自體供體材料，企業應當隔離存放，每個包裝都有明顯標識。

經檢測含有傳染性疾病病原體的異體供體材料，企業不得接收。

第二十一條 【質量評價】投產使用前，應當對每批供體材料進行質量評價，內容至少應當包括：

(一) 確認供體材料來自于指定的醫療機構及供體，并按照第十七條第(四)款內容核對相關信息；

(二) 運輸過程中的溫度監控記錄完整，溫度符合規定要求；

(三) 供體材料從醫療機構采集結束至企業放行前的時 長符合規定的時限要求；

(四) 供體材料包裝完整，無破損。如有破損則不得放行，并按不合格物料處理；

(五) 運輸、儲存過程中出現的偏差，應當按規程進行調查和處理。

第二十二條 【供體材料放行】不合格的異體供體材料，企業不得放行用于生產。

如遇危及患者生命的緊急情況，企業應當聯系醫療機構，經醫療機構評估和患者知情同意，并獲得醫療機構書面同意，同時經評估無安全性風險時，可按規程對自體供體材料進行風險放行。

第二十三條 【陽性供體材料隔離】含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品在貯存、發放或發運過程中不得接觸不含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品。

第二十四條 【運輸確認】供體材料和成品的運輸應當經過確認。

第六章 生產管理

第二十五條 【批的劃分】單一供體、單次采集的供體材料在同一生產周期內生產的細胞治療產品為一批。

第二十六條 【培養基模擬試驗】病毒載體和細胞治療產品無菌生產操作的培養基模擬試驗應當符合以下要求：

(一) 采用非密閉系統進行無菌生產操作的，培養基模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序；

(二) 采用密閉系統進行無菌生產操作的，培養基模擬試驗應當側重于與密閉系統連接有關的步驟；未模擬的操作應當有風險評估和合理的說明；

(三) 需要很長時間完成的無菌生產操作，應當結合風險說明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時長的合理性；

(四) 某些對微生物生長有抑制作用可能影響培養基模擬試驗結果的無菌生產操作（如凍存），經風險評估后可不包含在培養基模擬試驗中；

(五) 同一生產區域有多條相同生產線的，每條生產線在成功通過培養基模擬試驗的首次驗證后，可采用括號法或矩陣法或聯用方法每班次半年再進行一次培養基模擬試驗。

使用相同設備和工藝步驟生產的不同產品，可采用括號法進行培養基模擬試驗，模擬某些生產操作的極端條件；如采用矩陣法進行培養基模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；采用聯用方法的，應當說明理由及合理性，模擬應當包括所有的無菌生產操作及最差其條件、所有生產用的設備類型。

第二十七條 【工藝驗證】采用自體供體材料生產的細胞治療產品，其工藝驗證應當至少符合以下要求：

(一) 所用的供體材料可來源于健康志愿者；

(二) 所用的供體材料來源于患者的，可采用同步驗證的方式；

(三) 實際同時生產的最大產能。

第二十八條 【病毒載體和質粒工藝驗證】病毒載體和質粒的生產應當進行工藝驗證，至少包含三個連續的完整工藝生產批次。

第二十九條 【生產中污染和交叉污染的防控】細胞治療產品生產過程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，如：

(一) 采用含有傳染性疾病病原體的自體供體材料進行生產的，其生產、轉運過程中不得接觸其它不含有傳染性疾病病原體的供體材料或產品；

(二) 未采用密閉設備、管路生產的，不得在同一區域內同時進行多個產品或多個批次的生產操作，但產品已密封的培養操作除外；

(三) 采用密閉設備、管路在多條生產線上同時生產同一品種的多個批次時，應當采取有效措施規范人員、物料和廢棄物的流向；

(四) 密閉設備、管路發生意外的開啟或泄漏，應當基于風險評估制定并采取有效的應急措施；

(五) 在密閉條件下進行細胞培養的，同一培養箱內可同時培養和保存不同品種、不同批次的產品，但應當采取有效措施避免混淆；在非密閉條件下進行細胞培養的，同一培養箱只可培養和保存同一批次的產品。

第三十條 【微生物污染的處理】應當制定監測各生產工序微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染并可恢復正常生產的條件。處理被污染的產品或物料時，應當對生產過程中檢出的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產品質量的影響。

應當保存生產中所有微生物污染和處理的記錄。

第三十一條 【生產中混淆和差錯的防控】細胞治療產品生產過程中應當采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

(一) 生產過程中的供體材料和產品都應當有正確的標識，低溫保存的產品也應當有標識；

(二) 供體材料和產品的標識信息中應當有可識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）；

(三) 生產前應當仔細核對供體材料和產品的標識信息，尤其是用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼），核對應有記錄；

(四) 生產過程中需對產品標識的，應當確認所標識信息的正確性，并與供體材料上用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。

第三十二條 【及時目檢】細胞治療產品生產用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝后立即進行目檢，以確定是否有損壞或污染跡象。

第三十三條 【一次性耗材】直接接觸細胞治療產品的無菌耗材應當盡可能使用一次性材料。

第三十四條 【中間品轉運】生產過程中的中間產品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度，應當對轉運條件有明確的規定，并有相應的轉運記錄。

第七章 質量管理

第三十五條 【留樣】無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產品留樣，留樣包裝、留樣保存條件及留樣期限應當滿足留樣的目的和要求。

因滿足臨床必需而無法留樣的，應當在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息。

第三十六條 【產品放行前質量評價】細胞治療產品放行前的質量評價應當確認每批產品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

第三十七條 【有條件放行產品】發生危及患者生命的緊急情況而必須提供檢驗結果未達到放行質量標準的產品時，企業應當聯系醫療機構，獲得醫療機構書面同意和患者的知情同意書，并經企業專人醫學評價，認為患者用藥的受益大于風險，且產品的安全性指標符合放行質量標準的，可有條件放行該批產品。

有條件放行批次產品的醫療機構書面同意、患者的知情同意書和企業醫學評價，以及放行后可能增加的額外檢驗記錄和報告，均應當納入該批記錄中。

企業應當將有條件放行批次產品的質量情況、醫療機構的評估情況和患者用藥后的情況，按年度書面報告給省級藥品監督管理部門。

第三十八條 【記錄保存】細胞治療產品的批記錄應當至少保存至產品有效期后五年。

采用異體供體材料生產的細胞治療產品，其批記錄應當長期保存。

第三十九條 【不合格品和過期留樣產品的處理】 應當建立安全、有效處理不合格供體材料、中間產品、成品、過期留樣樣品的操作規程，處理應當有記錄。

第四十條 【質量缺陷的處理】企業獲知細胞治療產品在運輸和使用過程中發現有質量缺陷，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產品溫度在運輸過程中超標，應當立即啟動應急處理并展開調查，相關應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時還應當啟動產品召回。

有質量缺陷但不涉及安全性指標的產品，如仍需臨床使用，應參照第三十七條執行。

第八章 產品追溯系統

第四十一條 【產品追溯系統】企業應當建立產品標識和追溯系統，確保產品在供體材料接收、運輸、生產和使用全過程中，來源于不同供體的產品不會發生混淆、差錯，且可以追溯。

該系統宜采用經驗證的計算機化系統，應當可以實現對產品的雙向追溯，包括從供體材料接收、運輸、生產、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過程。

第四十二條 【唯一供體編號】企業應當對每一個供體編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標識供體材料和產品。

第四十三條 【書面操作規程】企業應當建立書面操作規程，規定供體材料和產品在接收、運輸、生產、檢驗、放行、發放過程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確?？勺R別供體且具有唯一性的編號（或代碼）不會發生標識錯誤或遺漏，且具有可追溯性。

第四十四條 【信息交流】企業應當與醫療機構建立信息交流機制，及時交流供體材料采集、產品使用及與產品質量相關的關鍵信息等，必要時采取相應的措施。

第九章 供體材料的采集和產品的使用

第四十五條 【醫療機構資格】企業應當選擇具有合法資質的醫療機構作為供體材料采集和產品使用的機構。質量管理部門應當對醫療機構進行質量評估，會同有關部門對醫療機構進行現場質量審計，以確保醫療機構供體材料的采集、產品的使用符合要求。

質量管理部門對質量評估不符合要求的醫療機構應當行使否決權。

第四十六條 【對醫療機構的認可程序】企業應當建立對醫療機構進行質量評估和批準的操作規程，明確醫療機構的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準及合格醫療機構批準的程序，并明確現場質量審計的內容、周期、審計人員組成及資質。

第四十七條 【合格機構名單和質量檔案】企業質量管理部門應當指定專人負責醫療機構的現場質量審計，分發經批準的合格醫療機構名單，并建立每家醫療機構的質量檔案。

第四十八條 【質量協議】企業應當與經批準的合格醫療機構簽訂質量協議。質量協議的內容應當包括供體材料的采集方法、保存條件和質量標準。

第四十九條 【醫療機構資格取消】企業應當定期對醫療機構采集供體材料和使用產品的情況進行回顧和評估，一旦發現醫療機構出現不符合操作規程，且可能會對患者造成不利影響的情況，應當及時要求醫療機構采取糾正措施和預防措施，必要時不再納入合格醫療機構名單。

第五十條 【采集操作規程】企業應當制定供體篩查標準，制訂供體材料采集、運輸、接收標準操作規程，詳細說明供體材料的采集方法、保存和運輸條件以及接收的標準。

第五十一條 【產品使用指導】企業應當制定詳細的產品使用操作規程。產品在醫療機構使用前需要現場配制的，應當詳細描述復蘇方法、稀釋清洗方法、配制的環境、無菌要求、暫存時間和溫度、轉運方式等，必要時可以圖片或視頻形式說明。

第五十二條 【培訓】企業應當對醫療機構人員進行供體材料采集和產品使用的培訓，培訓應當有記錄。

第十章 術語

第五十三條 【術語】下列術語含義是：

(一) 供體

指提供用于細胞治療產品生產用細胞的個體，可以是健康人，也可以是患者。

(二) 供體材料

指從供體體內獲得的細胞治療產品生產用的細胞。

(三) 自體細胞治療產品

指將從患者體內采集到的細胞經生產加工后再回輸到患者體內的細胞治療產品。

(摘自：食品藥品審核查驗中心網站 )